Science：癌症免疫疗法新的靶点——VISTA

虽然机体能够强大的免疫系统来对抗病毒病菌，但免疫系统也不能控制这种重排的强度，以免对心理健康有组织所致伤害。在过去10年里，美国发现者Randolph Noelle哈佛大学工作团队仍未见到了许多被免疫系统用来“缓和”免疫系统的分子会。不过，尽管这些被称之为“负开放性检查点阳衡开放性状功用质”的分子会通常是有益于的，都能通过阳衡T蛋白质对自身抗病毒原的免疫系统来受限制致病的转型，但它们也不会像“刹车”一由此可知受限制免疫系统对癌蛋白质的炮击。VISTA就是这类负开放性检查点阳衡开放性状功用质中的的一种, 在帕金森氏症偏头痛起到中的起着巨大起到。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与为数不多被见到的其它在活化的T淋巴蛋白质上暗示的负开放性检查点阳衡开放性状功用质完全相同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上暗示的抑制起到开放性蛋白。先从前已是证据确实，敲除VISTA基因不会极大上调T蛋白质介导的抗病毒免疫力。

在1月底17日除此以外撰写于Science时代周刊上的一项研究更进一步中的，Noelle哈佛大学工作团队再进一步深入调查了VISTA在维持naïve T蛋白质梦魇和耐受方面的动态[1]。

研究更进一步见到，VISTA的基因紊乱不会避免naïve T蛋白质亚群的原先分布：梦魇（不户外活动）亚群特别是在降低，记忆由此可知应答T蛋白质亚群增高。在缺乏固有VISTA暗示的情况，naïve T蛋白质在基因暗示开放性状和转录准确度表现为不会对T蛋白质蛋白和蛋白质开放性状功用质刺激归因于更强的号召。VISTA基因紊乱或用突变堵塞VISTA不会避免抗病毒原专一开放性T蛋白质特别是在扩增以及抗开放性增高。不过，在瘙痒先决条件下，VISTA在抗病毒原专一开放性T蛋白质上的暗示增高，其受限制 naïve T蛋白质号召的能力不会不复存在。实证们认为，这些见到确实，VISTA是naïve T蛋白质一个独特的负开放性检查点蛋白。

Noelle哈佛大学表示，VISTA或许是阳衡帕金森氏症和自身特异开放性结核病中的免疫系统一个历史开放性的内源开放性。就像其它负开放性检查点阳衡开放性状功用质一由此可知，在帕金森氏症中的堵塞VISTA或许不会提升宿主归因于抗病毒专一开放性免疫系统的能力。

事实上，目从前，已是凋亡VISTA的类固醇进入癌症过渡期，如CA-170。

CA-170是一款选项开放性凋亡PD-L1和VISTA的口服小分子会双重拮抗病毒剂。根据其开发计划案商之一Curis官网简介，VISTA与PD-L1具有雷同的形态，两者都是T蛋白质动态的合理抑制起到开放性状功用质。先从前已是动功用研究更进一步确实，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的协同堵塞可改善某些框架中的的抗病毒重排[2]。病理从前原始数据辨识，CA-170在多种框架中的表现借助于了类似PD-1或VISTA突变的抗病毒起到，且微生功用学研究更进一步确实其是安全的。

2月底6日，Curis年初，其合作方Aurigene将拨款并开展一项IIb/III期随机研究更进一步，在约240事例非楔形非小蛋白质肺脏癌(nsNSCLC)病症中的分析CA-170协同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170用药多种形式（包括nsNSCLC）病症的IIa期“木头研究更进一步”的病理原始数据。研究更进一步结果辨识，与各种PD -1/PD-L1突变远比，CA-170在nsNSCLC病症中的辨识借助于了良好的安全开放性和合理开放性。原始数据支持CA-170有或许被选为nsNSCLC的用药选项。

除了小分子会CA-170，Curis还在月份1月底从ImmuNext子公司赢得了开发计划案和商业化用于帕金森氏症用药的VISTA突变的独家全球开放性权利，包括ImmuNext的领先化合功用CI-8993（先从前为JNJ-61610588）——一款处于病理过渡期的VISTA单抗病毒。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen开发设计计划案。2016年，Janssen开启了CI-8993的癌症，在Ia期试验中的分析其用药早期对等瘤的安全开放性、药代动力学和药效学。研究更进一步招募了12事例病症，其中的1事例病症借助于现了与蛋白质开放性状功用质特赦综合症无关的施打受限制副起到。之前，Janssen选项终结研究更进一步，ImmuNext原先赢得了对CI-8993的管理权。根据除此以外的协议，Curis计划案在2020年重置CI-8993的Ia/Ib期研究更进一步。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源功用），可追溯于2011年3月底由Noelle哈佛大学工作团队见到。撰写于Journal of Experimental Medicine时代周刊上的论文揭示，VISTA是负阳衡T蛋白质重排的一种新型免疫阳衡分子会，或许在致病的转型以及帕金森氏症免疫监视中的发挥着起到[3]。同年7月底，普林斯顿大学陈列阳讲师工作团队在The Journal of Immunology时代周刊上撰写的一项研究更进一步称，他们见到了PD-1H（之前被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在激素多种有组织（包括脾脏、心脏、人脑、肺脏、下肢、肾脏、阴茎等）中的以及肝脏蛋白质外层较广暗示[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）无关的研究更进一步撰写。两三年从前，思坦维在开发计划案PD-1突变的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫阳衡分子会，并开启无关突变的研制。然而，由于先从前以前未鉴定借助于VISTA（PD-1H）的基团或蛋白，针对该内源开放性的类固醇研制工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，发现者们报道了一些无关进展。事例如，2018年9月底，来自RWildD Systems子公司的研究更进一步人员率先报道了VISTA（PD-1H）的基团——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA移动式抑制起到生命体T蛋白质动态[5]。而2019年10月底，来自BMS的工作团队在一篇Nature论文中的揭示，VISTA（PD-1H）在酸开放性pH先决条件下（如微环境中的一由此可知）选项开放性地投身于和抑制起到T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共抑制起到蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P选项素间质基团-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究更进一步还断定，在酸开放性环境下选项开放性堵塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的突变根本无法在体内逆转VISTA介导的偏头痛起到[6]。

除了这些见到，陈列阳讲师及其合作者月份1月底在PNAS时代周刊上撰写了一项重要更进一步，揭示了生命体VISTA(PD-1H)胞外域同素异形体（解像度1.9 Å），并重点研究更进一步了VISTA(PD-1H)特征形态对其动态的贡献，这些见到对以后的类固醇研制具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一由此可知热门，但VISTA（PD-1H）应该不会越发受关注，且是一个奇怪的是的内源开放性。从以前研究更进一步辨识，凋亡VISTA（PD-1H）的突变结合位点完全相同或许不会带来完全相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）抑制起到免疫系统，另一种是抑制起到VISTA（PD-1H）应答免疫系统。对VISTA（PD-1H）基团或蛋白的相识越发细致将有助于后续的类固醇研制。究竟该内源开放性最后能不能中药材，要各有不同能否检验借助于“合适的突变”。尽管目从前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）突变既有用药自身特异开放性结核病的发展前景（补充：陈列阳讲师工作团队2019年12月底撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究更进一步见到，给红斑狼疮框架激素注射PD-1H难过开放性突变后，激素不仅发病都只，表皮结核病也得以缓和[8]），也有抗病毒的希望，因此，是一个值得再次聚焦和跟进的内源开放性。

无关论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

摘要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举事例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举事例来说：Science）

3# 涎腺腺由此可知苞开放性癌中的cyclin+D1、p27、Ki67暗示的研究更进一步

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举事例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举事例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举事例来说：ImmuNext）

7# 陈列阳工作团队霰弹两文报道PD-1H偏头痛起到移动式在致病病中的的起到